Тайны лишней хромосомы

В мире на всякие 700 младенцев одинешенек рождается с синдромом Дауна. Теперешние методы диагностики способны раскрыть пресловутую излишнюю хромосому в прямом резоне в эмбрионе. Однако многие предпочитают ничего не знать, а отдельный, даже услышав этакий диагноз, решают рожать.Двадцать первого числа третьего месяца вот уже восьмой год сряду отмечается Интернациональный подевай человека с синдромом Дауна. Дата не случайна: собственно 21 марта связали с тремя снимками 21 хромосомы — самой раструбленной в мире генетической патологии. Синдром поразителен и загадочен: в мире вот уже кое столетие зарождается в посредственном равное число почитай равных снаружи ребятенков с равными физиологическими и психическими неправильностями. Появление излишней хромосомы у плода не зависит от расы, места проживания родителей, их образа жизни и состояния здоровья.
Этот синдром впервой был очерчен английским эскулапом Лэнгдоном Дауном(1828-1896). В 1866 году в работе «Наблюдения по этнической систематизации интеллектуально неразвитых людей» он очертил морфологические характеристики людей с отклонениями в интеллектуальном развитии. Этакий чадо снаружи выделяется от прочих ребятенков: у него раскосый разрез глаз, чуточная котелок, плоское харя, ошибочный прикус, секундные ручки и ноги. У него преступлена координация движений и худой мышечный тонус.
Кроме досконального перечисления наружных чертяка, доктор Даун также отметил, что у ребятенков нередки пороки сердца и эндокринной системы, и что ребятня с отклонениями обучаемы. Даун показал на важность артикуляционной гимнастики для развития их речи, а также на расположение ребятенков к подражанию, что может споспешествовать их обучению. Лэнгдон Даун точно учредил, что этот синдром являет врождённым, однако ошибочно скручивал его с туберкулёзом родителей. В 1887 году Даун издал более целую монографию «Психические заболевания ребятенков и подростков». Позднее синдром интеллектуальной отсталости был прозван именем доктора Дауна.
Лэнгдон Даун ошибочно полагал, что интеллектуальное отклонение ребёнка связано с туберкулёзом родителей. Нынче славно, что риск рождения ребёнка с синдромом Дауна зависит от возраста матери. С годами число генетических погрешностей растёт, и увеличивается риск разрешиться больного ребёнка. Для теть в годе до 25 лет вероятность рождения больного ребятенка равновелика 1/1400, до 30 – 1/1000, в 35 лет риск возрастает до 1/350, в 42 года – до 1/60, а в 49 лет – до 1/12. Что ни чудно, немаловажен и лета бабы по материнской линии. Чем престарелее была бабка, когда рожала дочь, тем торжественнее вероятность, что та родит ей внука или внучку с синдромом Дауна.
Лэнгдон Даун привёл также потрясающий образчик одного из наблюдавшихся у него пациентов, кой с монголоидным рылом и прочими характерными нарушениями остова тем не менее обладал поразительной памятью, назубок разбирал эскулапу огромные фрагменты из фундаментального труда славного британского историка Эдварда Гиббона(1737-1794)«Заход и падение Римской империи». Нынче мы бы отметили на этом образчике, что в отличие от хворости Альцгеймера патология при синдроме Дауна не трогает извилины морского князька, или гиппокампа, размещенного в глубине височных долей мозга и являющей основной структурой лимбической системы. Повреждение же гиппокампа у человека нарушает память на события, тесные к моменту повреждения, запоминание, обработку свежеиспеченной информации, разница пространственных сигналов.
Излишняя хромосома
Почитай цельный столетие после описания синдрома учёные всё никак не могли сосчитать число хромосом человека. Наконец это было сделано, и эскулапы, занимающиеся проблемой даунов, к своему изумлению, раскрыли, что патология мозга и лицевого остова призваны этак именуемой трисомией, или присутствием трёх хромосом 21-й четы. Резон хворости заключается в нарушении процесса расхождения хромосом при образовании гамет(яйцеклеток и живчиков), в плоде чего ребёнок получает от матери(в 90% случаев)или от родителя(в 10% случаев)излишнюю 21-ю хромосому.
Позднее выяснилось, что синдром Дауна может возникать и при присутствии нормального числа хромосом 21-й четы, то шамать двух. Однако при этом происходит дупликация, или удвоение, участка одной из хромосом, в плоде чего возникает аномальный фрагмент хромосомы с неопределённым числом незнамых генов. Токмо после завершения работ по расшифровке генома человека холст стала потихоньку проясняться.
Отчего публика с синдромом Дауна нередко болеют
Основной прорыв в понимании генетической природы хворости угодил связанным с открытием незнамого белка. У него были явственно сформулированные ферментативные свойства, раскрывшиеся во эпоха изучения генетической подоплёки развития клеток иммунной системы(Т-лимфоцитов)после их активации с подмогой разных антигенов. К Т-лимфоцитам смотрят, в частности, «хелперы», помогающие запустить иммунный ответ.
В активированных лимфоцитах увеличивается концентрация этак именуемого ядерного фактора NFAT, кой переходит из цитоплазмы в основа клетки и «включает» гены иммунной защиты. Одним из этих генов являет участок ДНК, кодирующий белковый канал, по коему в цитоплазму протекают ионы кальция. Повышение концентрации кальция в активированных Т-лимфоцитах запускает их развитие и деление, стало, и сам иммунный процесс.Синдром Дауна связан с генетическими нарушениями в 21-й чете хромосом. Изученный не этак давным-давно фермент DYRK, ген коего размещен в непосредственной близости от «критической полосы синдрома Дауна», режется при этом не финальную роль.
Метод РНК-интерференции, заключающийся во «вмешательстве» небольших молекул РНК, кои с подмогой специфических ферментов разрушают долгие молекулы информационных РНК, тащащих из ядра в цитоплазму генетические «команды», позволил «выключить» отдельный гены и изучить тяни процесс в деталях.
Тут-то и раскрылся незнамый белок – фермент киназа с двойственной функцией, и его этак и прозвали «киназой с двойной специфичностью»(DYRK). С одной сторонки, он «гасит» активность кальцинейрина, удерживая тем самым ядерный фактор NFAT в цитоплазме, а с прочий, – подавляет уже сам ядерный фактор NFAT, препятствуя его активации прочими ферментами.
Расшифровка этого поразительного явления привлекла внимание учёных. Доктор медицинских наук Чарльз Хёффер(Charles A. Hoeffer)из Бэйлорского медицинского колледжа в Хьюстоне(Baylor College of Medicine), Асим Дэй(Asim Dey)из Юго-западного медицинского фокуса при Техасском университете в Далласе(University of Texas Southwestern Medical Center)и их коллеги в разыскании, плоды коего были опубликованы в журнале «The journal of neuroscience» в 2007 году, обратили внимание на то, что ген DYRK размещен в 21-й хромосоме в непосредственной близости от «критической полосы синдрома Дауна». Собственно после открытия DYRK стало ясно, отчего при синдроме Дауна помимо интеллектуальных расстройств и скелетных неправильностей наблюдаются и иммунные нарушения.
Исследователи сконструировали мышиную модель синдрома Дауна, «отключив» гены NFAT и кальцинейрина. «Выключение» этих существеннейших клеточных регуляторов повергло к рождению мышат с характерными изменениями не токмо организма в цельном, однако и уровня их интеллекта. Учёные ревизовали способность мышей ориентироваться в лабиринтах и находить островки безопасности в бассейне.Распахнутая исследователями киназа с двойственной специфичностью и кальцинейрин, кой особливо царствен для нормального развития слабонервных клеток коры лобных долей, доказали своё смысл в экспериментах с мышами. Это открытие подтверждает также согласие эмбрионального развития слабонервной и иммунной системы формирующегося плода.Синдром Дауна блокирует рак?Томас Суссан(Thomas E.Sussan), Аннан Янг(Annan Yang)с медицинского факультета Университета Джонса Гопкинса(The Johns Hopkins University School of Medicine)и их коллеги также трудились с мышиной моделью синдрома Дауна, пробуя разобраться в механизмах ракового роста. В январе 2008 года в журнале «Nature» были опубликованы плоды их разысканий. Говорок идёт о этак именуемом гене-протекторе Арс, в норме отстаивающем нас от аденоматозного полипоза упитанного кишечника, при коем в слизистой упитанного кишечника разрастаются железистые полипы. Мутация гена Арс «снимает» защиту, показывая тем самым линия к перерождению этих клеток и развитию опухолей.
Изумлению учёных не было предела, когда они раскрыли, что у гибридов мышей с синдромом Дауна и мышей с мутантным геном Арс, кои предрасположены к полипозу, опухоли кишечника наблюдались на 44% чуточнее, чем при скрещивании крепких мышей и мышей с мутантным геном Арс.
Мыши-«дауны» тащили три копии своей 16 хромосомы, в коей будет 50% гомологов человечьих генов 21-ой четы. Особый заинтересованность призвали мыши с синдромом Дауна, в геноме 16 четы коих итого 33 человечьих гомолога. Огромнейшую активность среди этих «33 богатырей» располагал ген Еts, противоопухолевый эффект коего зависел от числа его снимок.
Его аббревиатура расшифровывается что «ранние стадии [раковой] трансформации». В норме ген тоже являет сдерживающим фактором опухолевого роста, однако после мутации ген, шиворот-навыворот, начинает подстёгивать рост опухоли, и давным-давно славен что ген ракового «промоушена». Он был раскрыт в клетках опухолей молочных желез мышей, а затем и у человека.
Что это нередко случается, свежие открытия не прояснили картину возникновения синдрома Дауна, а токмо ещё предельнее её запутали. Учёным ещё токмо ожидает выяснить, каким собственно образом синдром, проявляющийся в облике когнитивных, скелетных и иммунных расстройств, вдруг угодил связан с раковым ростом. Нынче славно, что рак развивается предпочтительно на фоне иммунного дефицита, нарастающего с годом, почему данное заболевание кличут ещё хворью старческого возраста.
В 16-летнем годе наш тимус, или зобная железа, может отвечать на сто и более миллионов антигенов. К 60 годам он реагирует итого лишь на два миллиона. Однако что это связано с гибелью нейронов, кои, что славно, вообще не делятся(делятся токмо малочисленные стволовые слабонервные клетки), что приводит к интеллектуальной неполноценности.
Этаким образом, дальнейшее разыскание синдрома Дауна показывает перспективы царственных открытий, способных пролить свет на самые разные проблемы: иммунную, раковую, формирование остова и жизнеспособность слабонервных клеток. Стало, труд медиков и биологов – линия к реализации возможности молекулярной терапии для ребятенков с синдромом Дауна в раннем годе, когда мозг наиболее способен к изменениям.